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    探索遗传学科学的奥秘——专访刘奇迹科研团队

    【发布时间:2020-01-09 14:46:39 浏览次数: 作者:王巍 来自: 责任编辑:张艾川】

     

    科研团队合影(后排左五为刘奇迹教授,一排左四为孙文杰副教授,左五为李曦副教授,左六为李江夏副教授。)

    学生们在实验室

     

    刘奇迹教授参加马拉松比赛

     

     

    人类的基因是特别神奇的,由所谓ATCG排列的4个字母组成,每个人一共是30亿个碱基对,编码2万多个基因。据估算,人类基因组中至少有7750个与单基因遗传病发生有关的疾病基因。基础医学院医学遗传学系的刘奇迹教授科研团队,正是致力于人类遗传病致病基因鉴定及其功能发生机制研究,在此基础上,进行产前诊断、遗传咨询和干预治疗策略探索。

     

     科研团队成员包括刘奇迹教授、李曦副教授、李江夏副教授和孙文杰副教授。

     

    刘奇迹教授:发现识别人类遗传病致病基因

     

    刘奇迹教授,科研团队带头人,博士生导师,研究方向为罕见孟德尔遗传病致病基因的鉴定分离及功能分析和复杂疾病易感基因的鉴定与功能分析。

     

     刘奇迹从小在农村长大。那时农村的高中,除了高三毕业生参加高考外,也允许优秀的高二学生参加高考预考,如果通过就可以直接参加高考。刘奇迹在高二顺利通过了预考并参加了高考。因为喜欢医学,他填报了两个临床医学的志愿。1987年,17岁的刘奇迹被华中科大同济医学院(原同济医科大学)临床医学系录取。但他在临床系学的却是医学图书情报专业,与临床医学失之交臂。大学毕业后,刘奇迹被分配到山东医科大学图书馆工作,除了图书馆日常工作外,兼教文献检索课程,这一教就是6年。

      

    刘奇迹不甘心就这样一辈子远离医学,1998年他报考了龚瑶琴教授的医学遗传学专业硕士研究生。遗传学研究的主要工作就是研究遗传病,要与遗传病患者打交道,进行遗传咨询,也是临床医学的一部分。刘奇迹感叹自己的幸运:我是龚老师所有学生中唯一一个本科是文学学士学位读研的。

      

    2001年硕士毕业,刘奇迹留在山大的医学遗传学教研室工作。2002年,他继续攻读博士学位。获得博士学位后,他相继去美国肯塔基大学医学院和香港大学李嘉诚医学院访学深造。

      

    师从龚瑶琴教授以来,刘奇迹就一直从事遗传病致病基因的发现识别工作。主要是通过遗传病家系分析结合DNA测序技术,利用生物信息学、体外功能分析,以及斑马鱼模型和小鼠模型等,鉴定导致遗传病的致病基因,深入解析突变的效应以及疾病发生的分子机制。

      

    绝大多数单基因病属于罕见病,是研究生命科学许多重大问题理想模型。发现致病基因首先能为理解疾病发生的分子机制提供突破口;对致病基因本身而言,确定一个基因与某种单基因病的关系,可为揭示该基因的基础生物学功能提供关键线索。国际上众多成功的案例都表明,罕见病研究能够揭示科学大道理。同时,一些常见重大疾病中有极少一部分具有家族性的,可以表现为单基因遗传方式,正是在这些罕见家系中对致病基因及后续的功能研究,开辟了对相关常见重大疾病的发病机制的认识新思路。此外,通过发现疾病的致病基因,更重要的是可以为基因诊断(症状前诊断、产前诊断)提供靶点,避免疾病的再发。

      

    刘奇迹教授及其科研团队,经过多年的探索积累,已经找到了多个新的罕见病致病基因:一个新的神经退行性疾病致病基因;一个新的非综合征耳聋致病基因,该基因还被国际基因命名组织(HUGO)命名为DFNB99,该耳聋基因位点已被国际人类孟德尔遗传数据库收录;一个新的骨骼发育不良致病基因;一个单基因遗传的自身免疫病致病基因。上述基因的发现,皆为国际上首次证明上述基因与疾病的关系,为理解疾病的发生机制及基因的生物学功能提供了充分的证据。此外,还鉴定了多个新的突变位点,为若干个家庭提供了遗传咨询服务,避免了这些家庭悲剧的再次上演。

     

    科研团队:服务山东,反哺社会

     

     早在2015年,刘奇迹教授带领三个年轻的老师,组建了遗传病致病基因鉴定及功能分析科研团队。该团队包括刘奇迹教授、李曦副教授、李江夏副教授、孙文杰副教授,还有20多位硕士和博士在读研究生。

      

    “遗传病的影响是很大、很极端的。”谈起基因,刘教授兴致勃勃:“做我们这一行,常常开口闭口讲基因。俗话说‘人的命天注定’,这其实是在说基因的重要性。是什么决定了林黛玉的多愁善感?长寿的奥秘是什么?是基因。基因是控制生物性状遗传的基本单位,从怀孕、出生到生老病死,一切都是遗传在起决定作用。去年很火的电影《我不是药神》中谈到的治疗慢性粒细胞白血病的药物‘格列卫’,就是从细胞遗传到分子遗传确认了致病基因,针对致病基因的功能进行药物靶点研究,最终筛选确定了靶向药物。我们的工作就是针对致病基因及其功能的基础研究,基因为什么会出现致病突变,如何针对这种突变进行诊断、干预和治疗。”

      

    “一个新患者来了,我们会探究,是什么遗传学改变导致了这个疾病的发生?它不像其他一些科学实验,能预期结果。我们的工作没有预期,你永远都不会知道下一个目标是什么。”“要避免这种疾病的传递,首先需要知道是哪个基因致病?这个基因有什么样的改变?我们要想办法找到这个致病基因。”

      

    “我们科研团队曾经追踪服务了好几年的一个病人,今年6月份去世了。她把遗体捐给了基础医学院,希望我们继续研究她的致病基因,在将来的某一天能造福她的家族后人,能让更多的人受益。这个患者的遗体,现在就安放在基础医学院人体解剖实验室中,用来研究这个致病基因的作用机制。中国人讲究入土为安,她将遗体捐赠给医学科学研究,我们非常尊敬和敬佩这位大体老师(遗体捐献者被尊称为大体老师)。

      

    鉴定致病基因,除了科学研究的意义,还有重要的社会价值。罕见病大多数是由于单个基因突变导致。发现单基因病致病基因,可为基因诊断(分子诊断)、携带者筛查和产前诊断提供理论依据和技术手段,可直接转化为出生缺陷防治的实际应用,有效防止严重致愚、致残和致死性遗传病患儿出生。对于这些患病的家庭来说,可能有一个遗传的魔咒,自从有了第一个患病孩子以后,整个家族的心理负担和经济负担是非常大的。“我们经常收到一些遗传咨询和产前诊断的请求。”刘教授给记者介绍了一个患者的病情。这名患者40多岁,瘫痪在床已经20年,全身震颤、麻痹,不能自理。“这个病的起病,都在青春期之后,大约二十五六岁就不能走远路。先是肌肉萎缩,后发展到认知功能障碍,由于家庭中有多名患者,疾病导致这个家族极度贫困。家族中的患者一般是50岁左右死亡。由于这个疾病是成年发病,多数患者是在生育后才开始发病,传给后代是1/2的概率,帮助这些家庭进行遗传咨询和产前诊断,对于患者及其家庭提高生活质量,结束病无所医、医无所药的困境,提高山东省的人口素质具有重要的价值,也是山东大学服务山东的社会责任之一。

      

    李曦副教授,科研团队骨干,硕士生导师,研究方向为遗传病干预治疗策略。李曦老师2001年本科毕业于山东大学生命科学学院,2006年获美国得克萨斯州休斯敦大学Ph.D.学位,同年底来到医学遗传学系工作。在龚瑶琴教授指导下,开始围绕X连锁智力低下综合征致病基因CUL4B进行其特异性底物蛋白的筛选鉴定和功能分析。近年来,在龚瑶琴教授和刘奇迹教授的鼓励和帮助下,开始利用干细胞进行遗传病干预治疗策略的探索。近年研究发现,干细胞所处微环境的变化极大程度上影响着干细胞的命运。其中物理因素的操控特征最丰富,如精确高效、远程控制、瞬时开关等,尤其适合调控微环境进行功能研究和干预治疗探索。但是,传统光遗传学技术主要是通过病毒载体将光敏感通道蛋白的外源基因转染到成熟神经细胞,对转基因的依赖限制了其在疾病干预治疗中的应用。团队研究发现小鼠神经干细胞自身表达多种光敏感蛋白,微弱光照便可利用干细胞内Melanopsin-TRPC6-Jab1分子信号通路,显著提高神经干细胞增殖分化行为。基于此体外实验结果,进一步通过体内实验分析成年小鼠深部脑区的内源性神经干细胞同样表达此光感受/光信号转导通路。通过在小鼠深部脑区海马齿状回颗粒下区注射稀土元素掺杂的上转换纳米颗粒,于脑外侧进行近红外光照射,通过非线性效应在大脑深处诱导产生所需蓝光。研究结果显示该技术可以成功诱导静息态神经干细胞进行分化,对于遗传病干预治疗策略探索具有新的启示。

      

    李江夏副教授,科研团队骨干,硕士生导师,研究方向为遗传病致病基因鉴定及功能研究。1998年毕业于山东医科大学临床医学专业,2001年和2010年分别获得本校遗传学专业硕士和博士研究生学位,师从龚瑶琴教授。她一直致力于人类遗传病致病基因鉴定和机制研究,参与多个致病基因的鉴定研究。2015年鉴定TMEM132E基因作为常染色体隐性非综合征耳聋致病基因(DFNB99)后,正利用小鼠模型进一步分析该基因在听觉中的作用及机制。同时在分析一个常染色体显性多发性骨骺发育不良家系的致病基因及致病机制研究。

      

    孙文杰副教授,科研团队骨干,硕士生导师,研究方向为神经退行性疾病致病基因功能及发病机制研究。2009年于中科院遗传与发育生物学研究所毕业后,来到山东大学基础医学院遗传学系工作,在龚瑶琴教授的指导帮助下,围绕遗传性痉挛性截瘫致病基因SLC33A1进行的相关功能分析。近年来,针对神经退行性疾病,利用患者诱导性多能性干细胞作为体外疾病模型,就如何实现诱导性多潜能干细胞在体外定向分化成神经系统相关细胞进行研究,并探讨致病基因在早期神经分化中的功能,从而为后期揭示的神经退行性疾病致病基因的发病机制及新药开发提供线索。

     

    培养人才:传递满满的正能量

     

      一所大学,培养人才是重中之重。刘教授在研究生的教学中,常年开设了一门课,叫“复杂疾病易感基因的鉴定与统计分析方法”,这门课为基础和临床专业学生进行科学研究提供了重要的遗传学支撑和启迪。团队其他三位老师一直担负医学遗传学授课任务,其中孙文杰老师2019年春天刚刚获得了山东省青年教师基本功大赛一等奖。

      

    20多个硕士和博士在读研究生,是刘奇迹科研团队的重要组成部分。这个科研团队有三个特点:

      

    第一个特点,团队的向心力特别凝聚,正能量满满。

      

    刘奇迹教授经常带学生去患者家里做遗传病实地调查与采样。“同学做实验很辛苦,怎么给他们鼓劲呢?我不喜欢唱高调。实地调研对他们也是一个很好的教育。”2017年冬天,刘教授带学生去微山一个农村患者家调研。这是一个脊髓小脑共济失调的疾病。患者是一位20多岁的青年,已经开始发病了。采血的地点很简陋,就在路边。他的姐姐已经不能自理,就这个遗传病,给整个家族带来了无尽的悲哀,整个家庭特别特别贫穷。这是活生生的现场教育,比干巴巴的说教有用的多。去看了现场,同学们回来做实验格外有劲,因为他们看到了自己工作的意义,知道了他们的工作是能为病人解决痛苦的。”

      

    回到实验室的科学研究,主要是利用细胞和小鼠进行实验探索。课题进行中,节奏不能人为掌握,常常要一个月连轴转,强度非常高。20多个研究生大多是90后,却从无抱怨。被称为团队成员帅师兄的龙逢,是个新手奶爸,他每天早上7点半到晚8点常年在实验室,给师弟们树立了一个好榜样。

      

    第二个特点,团队的科研气氛,严谨且活跃。

      

    研究生陈晓说:“当我找不到方向时,或实验上遇到困难时,刘老师都会耐心地帮我解决,或带领我一起寻找问题。每次跟刘老师谈话后,我都会有找到方向的感觉。刘老师知识面非常广。”

      

    龙逢说:“在实验的过程中,我们每个人遇到的困难都非常大。我自从来到团队就感受到实验要求的严谨,现在连我在生活中也变得严谨了。”

      

    王安然说:“做实验时,刘老师希望我们有自己的想法,并不是要求我们按部就班,同学们可以在科学讨论上充分抒发自己的意见。当我们自己有想法时,他会鼓励我们说出来一起讨论。我很喜欢这种方式。”

      

    第三个特点,团队成员普遍爱好体育运动。

      

    刘教授是一个马拉松的爱好者,常年坚持跑马拉松。跑马拉松的人,往往都是意志力坚强、自我挑战的类型。虽然科研和教学工作繁忙,压力特别大,刘教授给学生们传达的总是一种向上的积极态度,这对学生的影响非常大。在导师的带领下,科研团队还有两位同学也是马拉松爱好者,其他同学也普遍喜爱体育锻炼。体育锻炼,提升了同学们的思想培养,锻炼了团队合作的能力。

     

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